▼Ce médicament fait l’objet d’une surveillance supplémentaire qui permettra l’identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de la santé déclarent tout effet indésirable suspecté. Voir rubrique 4.8 pour les modalités de déclaration des effets indésirables. 1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT CAMZYOS 2,5 mg gélules CAMZYOS 5 mg gélules CAMZYOS 10 mg gélules CAMZYOS 15 mg gélules 2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE CAMZYOS 2,5 mg gélules Chaque gélule contient 2,5 mg de mavacamten. CAMZYOS 5 mg gélules Chaque gélule contient 5 mg de mavacamten. CAMZYOS 10 mg gélules Chaque gélule contient 10 mg de mavacamten. CAMZYOS 15 mg gélules Chaque gélule contient 15 mg de mavacamten. Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1. 3. FORME PHARMACEUTIQUE Gélule CAMZYOS 2,5 mg gélules Tête opaque de couleur violet clair avec la mention « 2.5 mg » imprimée en noir et corps opaque de couleur blanche avec la mention « Mava » imprimée en noir, toutes deux dans le sens radial. Gélule d’environ 18,0 mm de longueur. CAMZYOS 5 mg gélules Tête opaque de couleur jaune avec la mention « 5 mg » imprimée en noir et corps opaque de couleur blanche avec la mention « Mava » imprimée en noir, toutes deux dans le sens radial. Gélule d’environ 18,0 mm de longueur. CAMZYOS 10 mg gélules Tête opaque de couleur rose avec la mention « 10 mg » imprimée en noir et corps opaque de couleur blanche avec la mention « Mava » imprimée en noir, toutes deux dans le sens radial. Gélule d’environ 18,0 mm de longueur. CAMZYOS 15 mg gélules Tête opaque de couleur grise avec la mention « 15 mg » imprimée en noir et corps opaque de couleur blanche avec la mention « Mava » imprimée en noir, toutes deux dans le sens radial. Gélule d’environ 18,0 mm de longueur. 4. INFORMATIONS CLINIQUES 4.1 Indications thérapeutiques CAMZYOS est indiqué chez les patients adultes pour le traitement de la cardiomyopathie hypertrophique obstructive (CMHo) symptomatique (stade II-III de la classification NYHA, New York Heart Association) (voir rubrique 5.1). 4.2 Posologie et mode d’administration Le traitement doit être instauré sous la surveillance d’un médecin expérimenté dans la prise en charge de patients atteints de cardiomyopathie. Avant l’instauration du traitement, la fraction d’éjection ventriculaire gauche (FEVG) du patient doit faire l’objet d’une évaluation par échocardiographie (voir rubrique 4.4). Si la FEVG est < 55 %, le traitement ne doit pas être instauré. Avant l’instauration du traitement, les femmes en âge de procréer doivent présenter un test de grossesse négatif (voir rubriques 4.4 et 4.6). Le phénotype du cytochrome P450 2C19 (CYP2C19) des patients devrait être déterminé par génotypage afin d’identifier la dose de mavacamten appropriée. Les patients présentant un phénotype métaboliseur lent du CYP2C19 peuvent être confrontés à une exposition accrue au mavacamten (jusqu’à 3 fois plus), ce qui peut augmenter le risque de dysfonctionnement systolique comparé aux métaboliseurs normaux (voir rubriques 4.4 et 5.2). En cas d’instauration du traitement avant la détermination du phénotype du CYP2C19, les patients doivent suivre les instructions posologiques des métaboliseurs lents (voir figure 1 et tableau 1) jusqu’à la détermination du phénotype du CYP2C19. Posologie L’intervalle de dose est compris entre 2,5 mg et 15 mg (soit 2,5 mg, 5 mg, 10 mg ou 15 mg). Phénotype métaboliseur lent du CYP2C19 La posologie initiale recommandée est de 2,5 mg par voie orale une fois par jour. La dose maximale est de 5 mg une fois par jour. Il convient d’évaluer la réponse clinique précoce chez le patient par le gradient de la chambre de chasse ventriculaire gauche (CCVG), avec manoeuvre de Valsalva, 4 et 8 semaines après l’instauration du traitement (voir figure 1). Phénotypes métaboliseurs intermédiaires, normaux, rapides et ultrarapides du CYP2C19 La posologie initiale recommandée est de 5 mg par voie orale une fois par jour. La dose maximale est de 15 mg une fois par jour. Il convient d’évaluer la réponse clinique précoce chez le patient par le gradient CCVG avec manoeuvre de Valsalva, 4 et 8 semaines après l’instauration du traitement (voir figure 2). Une fois la dose de maintenance individualisée atteinte avec une FEVG ≥ 55 %, les patients doivent faire l’objet d’une évaluation tous les 6 mois. Pour les patients présentant une FEVG comprise entre 50 et 55 %, quel que soit le gradient CCVG avec manoeuvre de Valsalva, une évaluation doit être effectuée tous les 3 mois (voir figure 3). Si, lors d’une visite, le patient présente une FEVG < 50 %, le traitement devra être interrompu pendant 4 semaines et jusqu’à ce que la FEVG revienne à une valeur ≥ 50 % (voir figure 4). Chez les patients présentant une affection intercurrente telle qu’une infection grave ou une arythmie (y compris une fibrillation atriale ou une autre tachyarythmie non contrôlée) susceptible d’altérer la fonction systolique, il est recommandé d’effectuer une évaluation de la FEVG ; par ailleurs, les augmentations de dose ne sont pas recommandées tant que l’affection intercurrente n’est pas résolue (voir rubrique 4.4). Il faut envisager d’arrêter le traitement chez les patients qui n’ont montré aucune réponse (par ex. aucune amélioration des symptômes, de la qualité de vie, de la capacité à faire de l’exercice physique ou du gradient CCVG) après 46 mois à la dose maximale tolérée. Figure 1 :Instauration du traitement pour le phénotype métaboliseur lent du CYP2C19 2,5 mg une fois par jour, instaurer uniquement si FEVG ≥ 55 % Semaine 4* Gradient CCVG avec manoeuvre de Valsalva < 20 mmHg : Interrompre le traitement. Semaine 8* Gradient CCVG avec manoeuvre de Valsalva ≥ 20 mmHg : Reprendre à 2,5 mg une fois par jour. Semaine 12* : Voir la phase de maintenance à la figure 3. Semaine 8* < 20 mmHg : Interrompre le traitement. Semaine 12* : Reprendre à 2,5 mg une fois par jour si la FEVG est ≥ 50 %. Vérifier à nouveau l’état clinique, le gradient CCVG avec manoeuvre de Valsalva et la FEVG 4 semaines plus tard et maintenir la dose actuelle pendant les 8 semaines suivantes sauf si la FEVG est < 50 %. Semaine 4* ≥ 20 mmHg : Maintenir 2,5 mg une fois par jour. Semaine 8* < 20 mmHg : Interrompre le traitement. Semaine 12* : Voir la phase de maintenance à la figure 3. Semaine 8* < 20 mmHg : Interrompre le traitement. Semaine 12* : Reprendre à 2,5 mg une fois par jour si la FEVG est ≥ 50 %. Vérifier à nouveau l’état clinique, le gradient CCVG avec manoeuvre de Valsalva et la FEVG 4 semaines plus tard et maintenir la dose actuelle pendant les 8 semaines suivantes sauf si la FEVG est < 50 %. Semaine 8* ≥ 20 mmHg : Maintenir à 2,5 mg une fois par jour. Semaine 12* : Voir la phase de maintenance à la figure 3. * Interrompre le traitement si, lors d’une visite clinique, la FEVG est < 50 % ; reprendre le traitement après 4 semaines si la FEVG est ≥ 50 % (voir figure 4). CCVG = chambre de chasse ventriculaire gauche ; FEVG = fraction d’éjection ventriculaire gauche Figure 2 : Instauration du traitement pour le phénotype métaboliseur intermédiaire, normal, rapide et ultrarapide du CYP2C19 5 mg une fois par jour, instaurer uniquement si FEVG ≥ 55 % Semaine 4* Gradient CCVG avec manoeuvre de Valsalva < 20 mmHg : Diminuer à 2,5 mg une fois par jour. Semaine 8* Gradient CCVG avec manoeuvre de Valsalva < 20 mmHg : Interrompre le traitement. Semaine 12* : 1. Reprendre à 2,5 mg une fois. par jour si la FEVG est ≥ 50 %. 2.Vérifier à nouveau l’état clinique, le gradient CCVG avec manoeuvre de Valsalva et la FEVG dans les 4 semaines et maintenir la dose actuelle pendant les 8 semaines suivantes sauf si la FEVG < 50 %. Semaine 8* ≥ 20 mmHg : Maintenir 2,5 mg une fois par jour. Semaine 12* : Voir la phase de maintenance à la figure 3. Semaine 4* ≥ 20 mmHg : Maintenir 5 mg une fois par jour. Semaine 8* < 20 mmHg : Diminuer à 2,5 mg une fois par jour. Semaine 8* ≥ 20 mmHg : Maintenir 5 mg une fois par jour. Semaine 12* : Voir la phase de maintenance à la figure 3.* Interrompre le traitement si, lors d’une visite clinique, la FEVG est < 50 % ; reprendre le traitement après 4 semaines si la FEVG est ≥ 50 % (voir figure 4). CCVG = chambre de chasse ventriculaire gauche ; FEVG = fraction d’éjection ventriculaire gauche Figure 3 : Phase de maintenance Semaine 12 + tous les 3 mois Dose actuelle (aucune interruption du traitement) FEVG < 50 % : Voir figure 4. FEVG entre 50 et < 55 %, quel que soit le gradient CCVG avec manoeuvre de Valsalva : Maintenir la dose actuelle et effectuer un suivi 3 mois plus tard. FEVG ≥ 55 % et gradient CCVG avec manoeuvre de Valsalva < 30 mmHg : 1. Maintenir la dose actuelle. 2. Vérifier à nouveau l’état clinique, le gradient CCVG avec manoeuvre de Valsalva et la FEVG tous les 6 mois. 3. Pendant le premier cycle de 6 mois, vérifier l’état clinique après environ 3 mois. FEVG ≥ 55 % et gradient CCVG avec manoeuvre de Valsalva ≥ 30 mmHg : 1. Augmentation posologique jusqu’au prochain niveau de dose supérieur (mg) administré une fois par jour :2,5 mg→5 mg ; 5 mg→10 mg ; 10 mg→15 mg. 2. Vérifier à nouveau l’état clinique, le gradient CCVG avec manoeuvre de Valsalva et la FEVG à la semaine 4 après l’augmentation de dose et maintenir la dose actuelle pendant les 8 semaines suivantes sauf si la FEVG < 50 %. 3. Une autre augmentation posologique est autorisée après 3 mois de traitement au niveau de dose actuel si la FEVG ≥ 55 %. Vérifier à nouveau à la semaine 4. 4. La dose journalière maximale est de 15 mg. Pour le phénotype métaboliseur lent du CYP2C19 : La dose maximale est de 5 mg. En cas d’augmentation posologique de 2,5 mg à 5 mg : réaliser un suivi 4 et 8 semaines après. CCVG = chambre de chasse ventriculaire gauche ; FEVG = fraction d’éjection ventriculaire gauche. Figure 4 : Interruption du traitement lors d’une visite clinique si la FEVG < 50 % FEVG < 50 %. 1. Interrompre le traitement. 2. Vérifier à nouveau les paramètres d’échocardiographie toutes les 4 semaines jusqu’à ce que la FEVG ≥ 50 %. FEVG ≥ 50 % 1. Reprendre le traitement à la dose immédiatement inférieure (mg) administrée une fois par jour. 5 mg→2,5 mg ; 10 mg→5 mg ; 15 mg→10 mg. S’il a été interrompu à 2,5 mg, reprendre le traitement à 2,5 mg. 2. Vérifier à nouveau l’état clinique, le gradient CCVG avec manoeuvre de Valsalva et la FEVG 4 semaines plus tard et maintenir la dose actuelle pendant les 8 semaines suivantes sauf si la FEVG < 50 %. 3. Suivre la figure 3. Interrompre définitivement le traitement si la FEVG < 50 % à deux reprises à une dose quotidienne de 2,5 mg. CCVG = chambre de chasse ventriculaire gauche ; FEVG = fraction d’éjection ventriculaire gauche. Modification de la posologie avec des médicaments concomitants Suivre les étapes indiquées dans le tableau 1 pour le traitement concomitant par inhibiteurs ou inducteurs du CYP2C19 ou du CYP3A4 (voir également rubrique 4.5). Tableau 1 : Modification de la posologie du mavacamten en fonction des traitements concomitants Traitement concomitant : Phénotype métaboliseur lent du CYP2C19*-Phénotype métaboliseur intermédiaire, normal, rapide et ultrarapide du CYP2C19 Inhibiteurs Utilisation concomitante avec un inhibiteur puissant du CYP2C19 et d’un inhibiteur puissant du CYP3A4 : Contre-indiqué (voir rubrique 4.3). - Contre-indiqué (voir rubrique 4.3). Inhibiteur puissant du CYP2C19: Aucun ajustement posologique (voir rubrique 4.5). Si le phénotype du CYP2C19 n’a pas encore été déterminé : Aucun ajustement de la dose initiale de 2,5 mg n’est nécessaire. Réduire la dose de 5 mg à 2,5 mg, ou interrompre le traitement s’il est à 2,5 mg (voir rubrique 4.5). - Instaurer le mavacamten à une dose de 2,5 mg. Réduire la dose de 15 mg à 5 mg, de 10 mg à 2,5 mg et de 5 mg à 2,5 mg, ou interrompre le traitement s’il est à 2,5 mg (voir rubrique 4.5). Inhibiteur puissant du CYP3A4 : Contre-indiqué (voir rubrique 4.3).- Aucun ajustement posologique (voir rubrique 4.5). Inhibiteur modéré du CYP2C19 : Aucun ajustement posologique. Si le phénotype du CYP2C19 n’a pas encore été déterminé : Aucun ajustement de la dose initiale de 2,5 mg n’est nécessaire. Réduire la dose de 5 mg à 2,5 mg ou interrompre le traitement s’il est à 2,5 mg (voir rubrique 4.5). - Aucun ajustement de la dose initiale de 5 mg n’est nécessaire. Réduire la dose d’un niveau de dose ou interrompre le traitement s’il est à 2,5 mg (voir rubrique 4.5). Inhibiteur modéré ou faible du CYP3A4 : Aucun ajustement de la dose initiale de 2,5 mg n’est nécessaire. Si le patient reçoit une dose de 5 mg de mavacamten, réduire sa dose à 2,5 mg (voir rubrique 4.5). - Aucun ajustement posologique (voir rubrique 4.5). Inducteurs Interruption ou réduction de la dose d’un inducteur puissant du CYP2C19 et d’un inducteur puissant du CYP3A4 : Réduire la dose de 5 mg à 2,5 mg ou interrompre le traitement s’il est à 2,5 mg (voir rubrique 4.5). - En cas d’interruption ou de réduction de la dose des inducteurs puissants lors du traitement par mavacamten, réduire la dose d’un niveau de dose lorsque le traitement est à 5 mg ou plus (voir rubrique 4.5). Aucun ajustement posologique si le traitement est à 2,5 mg. Interruption ou réduction de la dose d’un inducteur modéré ou faible du CYP3A4 : Réduire la dose de mavacamten à 2,5 mg ou interrompre le traitement s’il est à 2,5 mg (voir rubrique 4.5). - Aucun ajustement posologique (voir rubrique 4.5).* inclut les patients dont le phénotype du CYP2C19 n’a pas encore été déterminé. Doses oubliées ou retardées Si une dose est oubliée, elle doit être prise dès que possible et la prochaine dose programmée doit être prise à l’heure habituelle le jour suivant. Ne pas prendre deux doses le même jour. Populations particulières Personnes âgées Aucun ajustement posologique de la dose standard et du calendrier de titration n’est requis pour les patients âgés de 65 ans et plus (voir rubrique 5.2). Insuffisance rénale Aucun ajustement posologique de la dose standard et du calendrier de titration n’est requis pour les patients présentant une insuffisance rénale légère (débit de filtration glomérulaire estimé [DFG estimé] de 6089 mL/min/1,73 m2) à modérée (DFG estimé de 3059 mL/min/1,73 m2). Aucune recommandation posologique ne peut être donnée pour les patients présentant une insuffisance rénale sévère (DFG estimé < 30 mL/min/1,73 m2), le mavacamten n’ayant pas été étudié chez les patients atteints d’une insuffisance rénale sévère (voir rubrique 5.2).Insuffisance hépatique La posologie initiale du mavacamten doit être de 2,5 mg chez tous les patients présentant une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh classe A) ou modérée (Child-Pugh classe B), puisqu’il est probable que l’exposition au mavacamten soit augmentée (voir rubrique 5.2). Aucune recommandation posologique ne peut être donnée pour les patients atteints d’une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh classe C), le mavacamten n’ayant pas été étudié chez les patients atteints d’une insuffisance hépatique sévère (voir rubriques 4.4 et 5.2). Population pédiatrique La sécurité et l’efficacité du mavacamten chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible. Le mavacamten ne doit pas être utilisé chez les enfants âgés de moins de 12 ans en raison de potentiels problèmes de sécurité. Mode d’administration Voie orale. Le traitement doit être pris une fois par jour, au cours ou entre les repas, à la même heure environ chaque jour. La gélule doit être avalée en entier avec de l’eau. 4.3 Contre-indications Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1. Pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas de contraception efficace (voir rubriques 4.4 et 4.6). Traitement concomitant par des inhibiteurs puissants du CYP3A4 chez les patients présentant un phénotype métaboliseur lent du CYP2C19 ou un phénotype non déterminé du CYP2C19 (voir rubriques 4.2, 4.4 et 4.5). Traitement concomitant par un inhibiteur puissant du CYP2C19 en association avec un inhibiteur puissant du CYP3A4 (voir rubrique 4.5). 4.8 Effets indésirables Résumé du profil de sécurité Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés avec le mavacamten sont les étourdissements (17 %), la dyspnée (12 %), le dysfonctionnement systolique (5 %) et la syncope (5 %). Tableau des effets indésirables Le tableau ci-dessous présente les effets indésirables survenant chez les patients traités par mavacamten dans deux études de phase III (EXPLORER-HCM et VALOR-HCM). Au total, 179 patients ont reçu une dose journalière de 2,5 mg, 5 mg, 10 mg ou 15 mg de mavacamten. La durée médiane de traitement pour les patients recevant le mavacamten a été de 30,1 semaines (durée : de 1,6 à 40,3 semaines). Les effets indésirables inclus dans le tableau 3 sont répertoriés par classe de systèmes d’organes selon la base de données MedDRA. Au sein de chaque classe de systèmes d’organes, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de fréquence et de gravité. En outre, la catégorie correspondante en matière de fréquence pour chaque effet indésirable est définie comme suit : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000). Tableau 3 : Effets indésirables Classe de systèmes d’organes : Effet indésirable – Fréquence Affections du système nerveux : Etourdissement - Très fréquent, Syncope – Fréquent Affections cardiaques : Dysfonctionnement systoliquea - Fréquent Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales : Dyspnée-Très fréquent a Défini par une FEVG < 50 % avec ou sans symptômes. Description des effets indésirables sélectionnés Dysfonctionnement systolique Dans les études cliniques de phase III, 5 % (9/179) des patients du groupe mavacamten ont enregistré des diminutions réversibles de la FEVG < 50 % (médiane 45 % : de 35 à 49 %) pendant le traitement. Chez 56 % (5/9) de ces patients, les diminutions ont été observées sans autres manifestations cliniques. La FEVG a été rétablie chez tous les patients traités par mavacamten après l’interruption du mavacamten, et ils sont parvenus au terme de l’étude en poursuivant le traitement (voir rubrique 4.4). Dyspnée Dans les études cliniques de phase III, une dyspnée a été rapportée chez 12,3 % des patients traités par mavacamten versus 8,7 % des patients sous placebo. Dans l’étude EXPLORER-HCM, la plupart des événements de dyspnée (67 %) ont été rapportés après l’arrêt du mavacamten, avec un délai médian d’apparition de 2 semaines (de 0,1 à 4,9) après la dernière dose. Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V. 7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Plaza 254 Blanchardstown Corporate Park 2 Dublin 15, D15 T867 Irlande 8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ EU/1/23/1716/001 012 9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION Date de première autorisation : 26 Juin 2023 10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE 12 Décembre 2024 11. DELIVRANCE Sur prescription médicale. Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu. 3500-BE-2500007 – 01/25

 CV-BE-2400063 – 072024